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Efficacia e tossicità della terapia farmacologica per il controllo del paziente acutamente agitato (II parte) Academic research paper on "Clinical medicine"All Tela Unisex Da High Ginnastica Scarpa In Converse Star

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Academic research paper on topic "Efficacia e tossicità della terapia farmacologica per il controllo del paziente acutamente agitato (II parte)"

Italian Journal of Medicine (2010) 4, 192—200

'-••¿»'''»«■h» ELSEVIER

disponibile su www.sciencedirect.com

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journal homepage: www.elsevier.com/locate/itjm

FARMACOLOGIA CLINICA

Efficacia e tossicitá della terapia farmacológica per il controllo del paziente acutamente agitato (II parte)§

Safety and effectiveness of drug therapy for the acutely agitated patient (Part 2)

Gianluca Airoldi*

SC Medicina Generale, ASL NO, NovaraBoxe Eu Black 41 Trainers 5 Khaki Uk Converse 8 Size Ox Star Player Branded OnqwRz84

Ricevuto il 28 luglio 2009; accettato il 10 settembre 2009 disponibile online il 18 giugno 2010

KEYWORDS

Agitation;

Psychiatric emergency; Rapid tranquillization; Torsades de pointes..

Summary Acute agitation occurs in a variety of medical and psychiatric conditions, and the management of agitated, abusive, or violent patients is a common problem in the emergency department. Rapid control of potentially dangerous behaviors by physical restraint and pharmacologic tranquillization is crucial to ensure the safety of the patient and health-care personnel and to allow diagnostic procedures and treatment of the underlying condition. The purpose of this article (the second in a 2-part series) is to review published data on the efficacy and safety of antipsychotic medications currently available for managing situations of this type. Arrhythmias caused by QT-prolonging drugs occur infrequently, and multiple factors are often involved, including concomitant use of other drugs affecting the same pathway (most antipsychotic drugs prolong the QT interval by blocking potassium IKr current in HERG channels of myocardial cells), electrolyte disorders and, possibly, genetic predisposition. Judicious use of typical antipsychotics (mainly haloperidol) and benzodiazepines (mainly lorazepam), given intramuscularly alone or in combination, has proved to be safe and effective for controlling acute motor agitation related to psychiatric illness; cocaine, methamphetamine, and ethanol toxicity; ethanol withdrawal; and other factors. They are still widely used and are particularly useful when limited data are available on the patient's history of cardiovascular disease, current use of medication, and/or the likelihood of illicit drug or alcohol intoxication; when the diagnosis involves medical comorbidity or intoxication; or when there is no specific treatment (e.g., personality disorders, learning disabilities, mental retardation, organic brain damage). If rapid tranquillization is necessary before a formal diagnosis can be made and there are uncertainties regarding the patient's medical history, lorazepam is often considered the first-line drug of choice. In patients with primary psychiatric disease, the second-generation atypical antipsychotics, mainly

§ La prima parte di questo articolo e stata pubblicata sul n. 2/2010 dell'Italian Journal of Medicine.Scarpe ginnastica da da Shoes Training donna Womens Trainflex Reebok nxYXqRIgq

* Corrispondenza: SC Medicina Generale, Ospedale di Borgomanero, v.le Zoppis - 28021 Borgomanero, NO. E-mail: gianlucaairoldi@yahoo.it (G. Airoldi).

1877-9344/$ — see front matter © 2010 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. doi:10.1016/j.itjm.2010.05.002

risperidone and olanzapine, were shown to be at least as effective, and possibly safer, than traditional agents.

© 2010 Elsevier Srl. All rights reserved.

Approccio alla sedazione di emergenza del paziente violento

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Gli stati di agitazione e aggressivita acuta costituiscono un'emergenza comportamentale che richiede un intervento immediato allo scopo di ridurre il pericolo di subire danni, da parte sia degli operatori sanitari sia del paziente stesso [1—3]. Molte fonti autorevoli suggeriscono che l'approccio iniziale al paziente agitato dovrebbe essere possibilmente conservativo e mirato a limitare il ricorso ai mezzi di con-tenzione física e alla sedazione farmacologica [4,5]. Misure quali la collocazione del paziente in un ambiente tranquillo, non minaccioso, la riduzione dei rumori e degli stimoli esterni, l'ascolto partecipativo, non censorio o colpevoliz-zante, l'offerta di aiuto, il coinvolgimento dei familliari, e l'approccio comportamentale (peresempio, la gratifícazione dei comportamenti appropriati) consentono nella maggior parte dei casi di ottenere la disponibilitá ad assumere far-maci tranquillanti per via orale e la collaborazione sufficiente per eseguire le indagini diagnostiche volte a chiarire la natura del disturbo (per esempio, esami ematochimici e tossicologici). Tuttavia, nel caso di pazienti molto agitati, risoluti al suicidio o violenti, specialmente in ambienti chiusi e molto frequentati come i Dipartimenti di Emergenza, l'omissione di una rapida contenzione puá determinare una repentina escalation dei disturbi psichici con alto rischio di lesioni per il paziente stesso, gli astanti e il personale sanitario [6].

La contenzione física e l'isolamento sono spesso conside-rati le prime misure da attuare in queste situazioni e, in alcuni casi (per esempio, le psicosi acute da abuso di sostanze psicotrope), possono risultare rapidamente effícaci senza esporre il paziente ai rischi della sedazione farmacologica (neurodepressione, interazioni con le sostanze abusate ecc.). Non sono, perá, misure scevre da pericoli (inclusa la morte improvvisa) [7]. Uno studio svolto su un periodo di 10 anni ha identificato 142 decessi di pazienti sottoposti a contenzione física [8], un numero superiore alle morti improvvise associate alla somministrazione di neurolettici nelle urgenze psichiatriche segnalate in letteratura nello stesso arco di tempo. L'approccio farmacologico, basato sull'impiego di agenti antipsicotici a effetto rapido, mirati a tranquillizzare il paziente limitando al minimo l'effetto sedativo, va quindi considerato un'alternativa potenzial-mente vantaggiosa [2], sia come approccio iniziale, sia allo scopo di ridurre la durata delle misure fisiche [2,3].

In considerazione del carattere intrusivo spesso attribuito dai pazienti ostili ai trattamenti iniettivi, nei casi in cui appaia impraticabile (o risulti ineffícace) un approccio non farmacologico, andrebbe inizialmente preferita la sommini-strazione di farmaci per via orale, che ha efficacia terapeutica sovrapponibile alla terapia intramuscolare [9,10] (benché l'effetto possa risultare piá tardivo). Il ricorso alla via parenterale puá invece essere considerato nei pazienti piá irriducibili e pericolosi. In questo contesto, tuttavia,

l'assenza di cooperazione da parte del paziente preclude usualmente l'esecuzione delle indagini cliniche utili a definire le sue condizioni di salute fisica e la natura del disturbo relazionale, aumentando il rischio di misconoscere aspetti anamnestici e obiettivi potenzialmente rilevanti per la sicu-rezza del trattamento farmacologico. Pertanto, per i farmaci impiegati in queste situazioni, un ottimale profilo di tolle-rabilitá va considerato essenziale almeno quanto l'efficacia.

La consapevolezza dei pericoli connessi all'inaccurata definizione del rapporto rischio/beneficio di un trattamento neurolettico non dovrebbe, tuttavia, indurre il medico ad astenersi cautelativamente dal suo impiego, poiché l'asten-sione stessa, nel caso di pazienti con gravi disturbi psichici, ha un rapporto rischio/beneficio incerto e potenzialmente molto elevato. In questo senso giova ricordare che un esteso studio [11] eseguito negli ospedali statunitensi nel periodo compreso tra il 1966 e il 1996 ha evidenziato come il tasso di ricovero attribuito a reazioni avverse a farmaci con esito letale (esclusi i casi di sovradosaggio, volontario o accidentale, e di abuso) sia risultato pari a 1/312,5 (0,32%). Ciono-nostante, quasi tutti i medici (e la maggior parte dei pazienti affetti da malattie serie) continuano a preferire i farmaci autorizzati e sorvegliati dalle agenzie regolatorie interna-zionali all'omeopatia (probabilmente meno tossica). Alcuni autori ipotizzano che la frequenza effettiva degli episodi di torsione di punta (TdP) da neurolettici sia molto superiore a quella attualmente stimata, poiché diversi casi (perlopiu non letali) rimangono non diagnosticati o non vengono denun-ciati. Per contro, si potrebbe peráo obiettare che probabil-mente molti casi sarebbero evitabili semplicemente os-servando le piá elementari norme della sicurezza nella pre-scrizione. Un ampio studio di revisione [12] condotto negli Stati Uniti sulla prescrizione di farmaci a pazienti ambulatoriali (circa 2 milioni di piani terapeutici) rivela che, negli anni 1999-2000, al 4,6% dei pazienti in trattamento con farmaci considerati a rischio di indurre TdP o abnormi allun-gamenti del QTc (antiaritmici di classe Ia o di classe III, neurolettici, chinolonici, macrolidi) sono state contemporaneamente prescritte una o piá altre molecole in grado di aumentare il rischio aritmico, con meccanismo farmacodi-namico (aritmogenicitá additiva) ofarmacocinetico (inibitori metabolici). Nel 90% di questi casi i pazienti presentavano, inoltre, una o piá condizioni cliniche considerate di per se favorenti la TdP (per esempio etá > 65 anni, cardiopatia strutturale, blocchi di conduzione) e nel 2,2% l'associazione prescritta era esplicitamente controindicata nel foglietto illu-strativo di almeno uno dei farmaci interagenti. Un ulteriore studio [13] ha esaminato l'attivitá prescrizionale eseguita nell'arco di 3-12 mesi a carico di 1.750 pazienti in terapia continuativa con neurolettici considerati in grado di allungare ilQTc, evidenziandoche, nel periodo di osservazione, il 51% di tali individui ha assunto in concomitanza, per almeno 1 giorno, uno o piú altri farmaci a rischio di allungare il QTc.

La sicurezza del paziente andrebbe quindi tutelata pre-scrivendo i farmaci in modo da ridurre i rischi di tossicitaá a livelli concorrenziali rispetto al beneficio atteso, piuttosto

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che precludendogli l'accesso a terapie potenzialmente peri-colose e accettando, pero, i rischi connessi alla sua condi-zione clinica di base (a volte anche molto superiori).

Efficacia e cardiotossicita dei farmaci impiegati per la sedazione di emergenza

Aloperidolo

Una metanalisi degli studi condotti sul controllo degli stati di agitazione acuta con aloperidolo [14] ha concluso che il farmaco fornisce la sua massima efficacia (in monoterapia) a dosi intorno a 10 mg per via intramuscolare (im). A questo dosaggio, tuttavia, sono frequenti gli effetti extrapiramidali, cosicche diversi autori hanno valutato l'impiego di dosi inferiori in associazione con benzodiazepine. Una revisione degli studi disponibili in questo ambito [15] evidenzia che, su un totale di 279 pazienti trattati farmacologicamente in Pronto Soccorso per stati di agitazione acuta di varia natura (schizofrenia, mania, abuso di sostanze psicotrope, disordini schizofreniformi), l'associazione di aloperidolo (5 mg im) con una benzodiazepina (lorazepam 2 mg o 4 mg im, o alprazolam 1 mg im) (79 pazienti) e significativamente piu efficace nel controllo comportamentale a breve termine (3-24 ore) rispetto alla monoterapia con aloperidolo (5 mg im) (70 pazienti) o con benzodiazepine (65 pazienti), e meno gravata da effetti extrapiramidali.

Tali risultati sono sostanzialmente confermati da un'altra revisione degli studi sull'impiego delle benzodiazepine nella sedazione di pazienti agitati con psicosi acute non farmaco-logiche (648 soggetti esaminati) [16]; in questo ambito non si e rivelata una significativa differenza di efficacia tra la monoterapia con benzodiazepine o con neurolettici (perlopiu aloperidolo), ma e emersa una maggiore incidenza di effetti extrapiramidali con i neurolettici. Peraltro, una revisione degli studi di confronto tra benzodiazepine (midazolam 7,515 mg o lorazepam 4mg) e l'associazione aloperidolo (510 mg im) + protetazina (25-50 mg im), condotta su 501 pazienti trattati in Pronto Soccorso per stati di agitazione acuta (circa 250 schizofrenici, circa 100 con psicosi maniacali ei rimanenti con psicosi farmacologiche) [17], ha evidenziato che, dei 250 pazienti trattati con la combinazione di neuro-lettici, tra il 65 e il 95% e adeguatamente sedato entro 30 minuti, con minima necessita di ricorrere a dosi supplemental (< 4%) e senza effetti indesiderati di rilievo (tranne un isolato attacco epilettico).

Questi risultati sono stati recentemente replicati in uno studio dal disegno molto simile [18] condotto su 300 pazienti con psicosi acute di varia natura (schizofrenia 8%, mania 63%, depressione 10%, abuso di psicofarmaci 7%), assegnati per meta all'associazione aloperidolo + protetazina (10 mg + 25-50 mg im) e per meta a olanzapina (10 mg im). Oltre 90% dei soggetti in entrambi i gruppi risultava adeguatamente sedato entro 30 minuti, senza differenze significative di efficacia o di tossicita. La terapia di associazione, tuttavia, ha mostratoapprezzabili vantaggi in termini di rapidita e durata d'azione (sedazione dopo 15 minuti: 91% vs 87%; necessita di ulteriore medicazione entro4 ore: 21% vs 43%). Globalmente, nei due lavori appena citati, circa 400 pazienti sono stati trattati con l'associazione aloperidolo + -prometazina senza che sia stata riscontrata alcuna reazione

extrapiramidale (a differenza di quanto spesso si osserva con aloperidolo in monoterapia), a confermadella "protezione" esercitata in tal senso dall'effetto anticolinergico di pro-metazina.

Dall'insieme dei lavori esaminati sembra di poter affer-mare che nel trattamento di emergenza dei pazienti acuta-mente agitati due opzioni paiono ragionevolmente efficaci e sicure: l'associazione di aloperidolo e lorazepam a basso dosaggio per via im (5 mg/2 mg nella stessa siringa) [15] e l'associazione di aloperidolo e prometazina (10 mg/25-50 mg nella stessa siringa). Occorre pero sottolineare che entrambi questi trattamenti hanno un marcato effetto sedativo (4563% dei pazienti addormentati entro 4 ore), piu compatibile con l'ormai obsoleta ottica di ''contenzione chimica'' che con l'attuale orientamento a ''tranquillizzare senza sedare'' [19]. Inoltre, in nessuno degli studi citati sono stati effettuati un monitoraggio elettrocardiografico sistematico dei pazienti e un'analisi dell'andamento dell'intervallo QTc. Questo aspetto e stato affrontato solo piu di recente: in uno studio [20] condotto su 47 soggetti con psicosi acute trattati in Pronto Soccorso con flunitrazepam (per via endovenosa, ev) + aloperidolo (ev; dose media 17,6 mg) o placebo, sotto monitoraggio elettrocardiografico continuo per almeno 8 ore, il gruppo assegnato ad aloperidolo ha presen-tato un allungamento dose-dipendente del QTc rispetto al gruppo placebo (26 msec, p < 0,001), in 4 casi fino a valori > 500 msec. Tuttavia, ampliando la valutazione nel gruppo aloperidolo a 307 pazienti nell'arco di un anno, gli stessi autori non hanno rilevato alcun episodio aritmico, manifesto o asintomatico, e sono stati quindi indotti a concludere che l'allungamento del QTc associato al farmaco non sia neces-sariamente pericoloso, benché vada tenuto in considerazione per la sempre possibile eventualita di imbattersi in pazienti con QT lungo in condizioni basali (per esempio, soggetti con sindrome del QT lungo congenito).Premium 006 Max Bianco Swoosh Air 1 45 875844 Eur Mini Nike Grigio Taglia Uk 10 qUgwft6

Analoga conclusione e stata raggiunta in un successivo studio di confronto a crossover [21] tra aloperidolo (7,5 mg im) e lorazepam (4 mg im) in pazienti schizofrenici agitati, nei quali aloperidolo ha allungato il QTc (Fridericia) in media di 3,6 msec (massimo 34 msec) e mai oltre valori di 450 msec (nessuna variazione e stata osservata con lorazepam).

Aripiprazolo

Uno studio randomizzato condotto in doppio cieco su 325 pazienti schizofrenici acutamente agitati [22] ha dimostrato che aripiprazolo (9,75 mg im; 125 pazienti) e aloperidolo (6,5 mg im; 135 pazienti) hanno efficacia sovrapponibile, e significativamente superiore al placebo (65 pazienti), nel-l'ottenere il controllo dello stato di agitazione, ma l'inci-denza di reazioni extrapiramidali con aloperidolo e superiore (16,5% vs 0%).

Droperidolo

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Due studi randomizzati in aperto (realizzati dagli stessi autori) [23,24] su un totale di 202 pazienti acutamente agitati per abuso di sostanze psicotrope (metamfetamine: 146; cocaina: 28), astinenza etilica (8) o malattie psichia-triche (20) hanno dimostrato che droperidolo (2,5-5 mg ev) e significativamente piu rapido ed efficace di lorazepam

(2-4 mg ev) nel controllare il disturbo comportamentale a breve termine (1 ora), con un'incidenza minima di effetti extrapiramidali (1%) e pià marcata sedazione.

Uno studio randomizzato in doppio cieco eseguito su 144 pazienti accolti al Pronto Soccorso per stati di agitazione acuta non differenziata [25] ha confrontato in monoterapia droperidolo (5 mg im), ziprasidone (20 mg im) e midazolam (5 mg im). In tutti i gruppi di trattamento à stata ottenuta un'adeguata sedazione entro 30 minuti. Midazolam ha mostrato l'effetto piu rapido (entro 15 minuti) ma meno duraturo (necessita di ulteriore trattamento nel 50% dei casi, contro il 10% per droperidolo e il 20% per ziprasidone). Non si sono osservate aritmie cardiache, mentre una depressione respiratoria tale da richiedere un supplemento di ossigeno si e verifícata piu spesso con midazolam (20%) che con ziprasidone (15%) o droperidolo (8%). Benche esistano segnalazioni di morte improvvisa a seguito dell'impiego di droperidolo nella sedazione di pazienti con psicosi acute da cocaina e fenciclidina [2б], due studi retrospettivi [27,28] condotti su oltre 14.000 pazienti trattati con droperidolo per stati di agitazione acuta o altre condizioni d'urgenza in Pronto Soc-corso (molte delle quali ad alto rischio di reazioni avverse: traumi cranici maggiori, intossicazione da etanolo o da cocaina, storia di convulsioni) non hanno evidenziato alcun aumento di mortalita o morbilita attribuibile al farmaco.

Olanzapina

La revisione di quattro studi randomizzati in doppio cieco [29] condotti su pazienti acutamente agitati o aggressivi con varie malattie psichiatriche (schizofrenia, disordini schizoaf-fettivi, bipolari, mania) o neurologiche (morbo di Alzheimer, demenza vascolare) ha evidenziato che il trattamento con olanzapina e piu effícace del placebo (7б9 pazienti trattati con olanzapina, 217 con placebo) e di lorazepam (355 pazienti trattati con olanzapina, 119 con lorazepam) ed effícace quanto aloperidolo (482 pazienti trattati con olanzapina, 1бб con aloperidolo) nell'ottenere la tranquillizza-zione (in termini di tasso di non risposta e frequenza di ricorso a ulteriore medicazione), con una tollerabilita sovrapponi-bile al placebo e signifícativamente migliore rispetto a lora-zepam (minore incidenza di nausea, vomito, sedazione e vertigini) e ad aloperidolo (minore incidenza di acatisia e minore necessita di ricorso agli anticolinergici). Inoltre, nei pazienti schizofrenici, olanzapina ha consentito un controllo dell'agitazione signifícativamente pià precoce rispetto ad aloperidolo, e nei pazienti dementi ha conservato un'effíca-cia superiore al placebo per un periodo pià prolungato rispetto a lorazepam (ancora evidenziabile a 24 ore). In questi studi tutti i farmaci sono stati somministrati per via intramuscolare, con possibilità di ripetere la prima dose (secondo l'età e la patologia del paziente: olanzapina 2,510 mg; aloperidolo 7,5 mg; lorazepam 1-2 mg) a distanza di 2 ore e poi ulteriormente dopo 1 o 4 ore in caso di necessitaà (dosi massime nelle prime 24 ore: olanzapina 30 mg; alope-ridolo 22,5 mg; lorazepam 5 mg).

Risultati molto simili, per effícacia e sicurezza, sono stati ottenuti in tre ulteriori lavori: due studi multicentrici eseguiti su soggetti schizofrenici acutamente agitati, in cui sono stati messi a confronto olanzapina (10 mg im; 131 pazienti) con aloperidolo (7,5 mg im; 12б pazienti) e con placebo

(54 pazienti) [30] e, rispettivamente, olanzapina (10mg os, 50 pazienti) con aloperidolo (10 mgos, 50 pazienti), entrambi associati a lorazepam (im, al bisogno) [31]; e uno studio monocentrico su 300 pazienti, gia esaminato nella trattazione dedicata ad aloperidolo [18], in cui olanzapina è stata con-frontata con l'associazione aloperidolo + prometazina.

Tra i sette studi considerati, i quattro in cui è stato analizzato l'andamento dell'intervallo QTc non hanno evidenziato differenze significative tra placebo (217 pazienti) e olanzapina (868 pazienti) in termini di variazione media del QTc, incidenza di incrementi > 30 msec rispetto al basale e incidenza di valori > 500 msec [32]. La sicurezza d'impiegodi olanzapina e la sua efficacia nell'ottenere una rapida tran-quillizzazione in condizioni di emergenza èe stata confermata anche nei bambini e negli adolescenti, a dosi comprese tra 5 e 10 mg (secondo il peso corporeo), per via im [33]. Infine, la somministrazione di olanzapina per os (5-10 mgin compresse orodispersibili) costituisce una delle opzioni di prima scelta per il trattamento degli stati di agitazione acuta nelle donne gravide [34].

Risperidone

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Due studi clinici (uno dei quali multicentrico, randomizzato e in doppio cieco) hanno confrontato risperidone (1-2 mg os) con aloperidolo (2-5 mg im), entrambi associati a lorazepam (1-2 mg im o per os), per la sedazione d'emergenza di 78 pazienti accolti in Pronto Soccorso per stati di agitazione acuta di varia natura (schizofrenia, mania, depressione, abuso di sostanze psicotrope). In entrambi i lavori non sono emerse significative differenze di efficacia tra i due bracci di trattamento; si è evidenziato, inoltre, un basso tasso globale di reazioni extrapiramidali (2% con aloperidolo, 0% con risperidone) [15].

Un ulteriore studio randomizzato in doppio cieco eseguito su 30 pazienti non ha dimostrato differenze di efficacia tra risperidone (2 mg os) e aloperidolo (5 mg os), entrambi associati a lorazepam (2 mg im), e tra ciascuna di queste due associazioni e lorazepam in monoterapia (2 mg im), sia pure con un trend (statisticamente non significativo) a favore delle associazioni con i neurolettici [35].

In nessuno di questi studi e stato sistematicamente valu-tato l'andamento del QTc all'elettrocardiogramma.

La somministrazione orale di risperidone (2 mg in formu-lazione liquida) in associazione con lorazepam (2 mg) costi-tuisce una delle opzioni di prima scelta per il trattamento degli stati di agitazione acuta nelle donne gravide [34].

Ziprasidone

Due studi randomizzati in doppio cieco condotti su un totale di 196 pazienti psicotici (schizofrenia, disordini schizoaffet-tivi o bipolari) acutamente agitati hanno evidenziato un significativo effetto tranquillizzante di ziprasidone (10 mg im) gièa entro 30 minuti dalla somministrazione e per le 4 ore successive. Un ulteriore studio di confronto con aloperidolo, condotto in aperto su 132 pazienti schizofrenici, ha mostrato che ziprasidone (5-20 mg im ogni 4-6 ore, secondo necessitè, fino a un massimo di 80 mg/die, e passaggio dopo 3 giorni alla via orale, a 40-200 mg/die) e significativamente piè efficace e meglio tollerato di aloperidolo (2,5-10 mg im ogni 4-6 ore,

secondo necessita, fino a un massimo di 40mg/die, e pas-saggio dopo 3 giorni alla via orale alle stesse dosi) nel contrallo degli stati psicotici acuti [36]. In questi lavori, tuttavia, l'andamento del QTc all'elettrocardiogramma non e stato sistematicamente esaminato.

Tale valutazione e stata invece eseguita in uno studio retrospettivo su 23 soggetti anziani dementi trattati con ziprasidone (per via im) per crisi di agitazione acuta. In questo gruppo di individui non si sono osservati episodi aritmici e l'allungamento medio del QTc e risultato insignificante (0,5 msec); tuttavia, in un paziente il QTc si e pro-lungato del 25% oltre il valore basale, superando il valore assoluto di 500 msec [37].

La sicurezza d'impiego di ziprasidone e stata confermata anche nei bambini e negli adolescenti, a dosi orali comprese tra 5 e 20 mg, secondo il peso corporeo (nessuna variazione del QTc rispetto al basale durante il trattamento) [38].

Negli studi di registrazione della formulazione intramu-scolare di ziprasidone, l'incidenza di effetti indesiderati extrapiramidali (acatisia, distonia, ipertonia, parkinsonismo) e risultata molto inferiore rispetto ad aloperidolo, mentre e risultata decisamente superiore l'incidenza di vertigini, nausea, vomito, cefalea, sonnolenza e dolore nella sede di inoculo [39].

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Benzodiazepine

La maggior parte degli studi condotti su pazienti con agitazione acuta in cui le benzodiazepine (lorazepam, midazolam, clonazepam, flunitrazepam, diazepam) sono state confrontate coi neurolettici (perlopiu aloperidolo) non ha rilevato significative differenze di efficacia tra i due trattamenti in monoterapia [2,16], benche i neurolettici siano stati piu spesso associati a reazioni extrapiramidali e le benzodiazepine a sedazione, atassia (soprattutto nell'anziano) e disini-bizione paradossa [40] (soprattutto nei pazienti con sindromi psico-organiche, ritardo mentale o demenza).

In due studi randomizzati in doppio cieco eseguiti su 121 pazienti con agitazione acuta, midazolam (5 mg im) e risultato efficace quanto o piu di aloperidolo (5 mgimo 10 mgim) [41,42], rispetto a cui ha mostrato una maggiore rapidita e una piu breve durata d'azione.

Le benzodiazepine non sono mai state implicate in episodi di TdP o di allungamento potenzialmente pericoloso del tratto QTc e, quando sono state usate in monoterapia a dosi adeguate, raramente hanno determinato fenomeni di depressione respiratoria clinicamente significativi. Se impie-gate in associazione con i neurolettici, le benzodiazepine ne potenziano gli effetti antipsicotici e ne attenuano la tossicita extrapiramidale; tuttavia, in questo ambito, possono determinare eccessiva sedazione e, occasionalmente, anche mar-cata depressione respiratoria (soprattutto con olanzapina) e ipotensione arteriosa [43].

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Scelta dei farmaci per la sedazione di emergenza

I criteri di scelta dei farmaci per la sedazione dei pazienti violenti in condizioni di emergenza devono necessariamente considerare due ordine di fattori: il profilo di tossicita

"intrínseca" del farmaco e il substrato clinico su cui esso e destinato ad agire, ossia la "sucettibilita" del paziente a sviluppare determinati effetti tossici.

Tossicità intrinseca dei farmaci tranquillanti

La TdP da farmaci e, in assoluto, un evento raro, soprattutto nei pazienti in buona salute e privi di fattori predisponenti eclatanti (quali quelli usualmente inseriti negli studi di registrazione delle nuove molecole). La frequenza stimata di morte improvvisa nei pazienti psichiatrici che assumono un qualsiasi neurolettico e di 100-150 casi per 100.000 per anno di trattamento (in gran parte attribuibili a tioridazina) [44]. A questi livelli di incidenza, la definizione del ruolo di un singolo neurolettico nel determinare l'evento esula dalle possibilita delle sperimentazioni premarketing (che tipicamente coinvolgono, per poche settimane, 3.000-4.000 sog-getti altamente selezionati) e, in generale, e difficile anche per la sorveglianza postmarketing [45,46], considerato il ''rumore di fondo'' costituito dai casi di TdP e morte improvvisa osservati nella popolazione generale (tra 55 e 70 per 100.000 individui l'anno). Cio spiega, per esempio, perché il tempo intercorso tra l'inizio della commercializzazione e le prime segnalazioni sospette per due molecole oggi considerate certamente aritmogene sia stato, rispettivamente, di 23 anni (astemizolo) e di ben 17 anni (pimozide).

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La durata e la consistenza della diffusione commerciale di un neurolettico sono quindi elementi importanti per giudi-carne il potenzialeproaritmico. Il primo dato, in particolare, e desumibile dalla data di autorizzazione alla vendita: clorpro-mazina (1954), aloperidolo (1958), tioridazina e flufenazina (1959), droperidolo (1970), pimozide (1984), clozapina (1990), risperidone (1993), quetiapina e olanzapina (1997), ziprasidone (2001). In tale prospettiva, il piu alto numero di report allarmanti a carico di droperidolo e aloperidolo potrebbe non corrispondere necessariamente a una maggiore pericolosita di questi farmaci rispetto a numerosi neurolettici atipici intro-dotti piu di recente nella pratica clinica, ancora non valutati su cosí vasta scala. Tenendo in debito conto questo aspetto, i dati esposti nei paragrafi precedenti riguardo all'aritmogenicita intrinseca dei neurolettici non suggeriscono inequivocabil-mente la superiorita di una molecola rispetto a un'altra (alle dosi terapeutiche), con le probabili eccezioni di tioridazina, pimozide e sertindolo, che parrebbero dotati di un potenziale proaritmico effettivamente maggiore.

Sucettibilita del paziente a sviluppare episodi di TdP farmacoindotta

L'allungamento del QTc e il conseguente rischio di TdP associati a un farmaco sono strettamente correlati alla con-centrazione raggiunta dalla molecola in corrispondenza delle membrane dei miociti cardiaci. Questo parametro, generalmente sovrapponibile, in vivo, alla frazione plasmatica libera, dipende essenzialmente dalla dose assunta e dalla cinetica di distribuzione (assorbimento in circolo, legame alle plasmaproteine, diffusione tessutale) e di eliminazione dall'organismo (biotrasformazione/escrezione). A parita di dose, un tasso di eliminazione inferiore al desiderato puo condizionare un rapido aumento della frazione plasmatica libera fino a livelli tossici. Questa eventualita si osserva

tipicamente nelle terapie prolungate, in caso di disfunzione degli organi emuntori (insuffícienza renale per i farmaci eliminati prevalentemente con l'urina in forma immodifí-cata, insuffícienza epatica per quelli inattivati per via meta-bolica), oppure per la presenza di sostanze in grado di interferire con i processi di biotrasformazione (''inibitori metabolici'') o di escrezione renale. Varie molecoleinducono allungamenti del QTc potenzialmente aritmogeni solo a con-centrazioni plasmatiche molto superiori a quelle necessarie per garantire l'effetto terapeutico. Pertanto, in pazienti con organi emuntori integri, la loro pericolositàa si concretizza solo in caso di iperdosaggio (accidentale o volontario) o qualora vengano associati a specifíci inibitori metabolici. Per esempio, il potenziale aritmogeno di alcuni farmaci risultati sicuri negli studi di registrazione (in monoterapia) quali cisapride, terfenadina e pimozide àe risultato evidente solo allorché, nell'impiego su vasta scala dopo la commer-cializzazione, essi sono stati implicati in alcuni episodi di TdP, quasi sempre in pazienti che assumevano contemporaneamente potenti inibitori del CYP 3A4 (enzima da cui sono prevalentemente metabolizzati in vivo).

I neurolettici attualmente pià impiegati, comunque, sem-brano relativamente meno problematici da questo punto di vista: in uno studio condotto su 1б4 pazienti psicotici in terapia neurolettica continuativa ad alte dosi non sono stati evidenziati allungamenti signifícativi del QTc in caso di asso-ciazione di potenti inibitori metabolici con ziprasidone 1б0 mg/die (ketoconazolo), risperidone б-1б mg/die (paro-xetina) e olanzapina 20 mg/die (fluvoxamina); aumenti di minima entita sono stati rilevati con aloperidolo 15 mg/die (4 msec; paroxetina + ketoconazolo), quetiapina 750 mg/die (5 msec; ketoconazolo) e tioridazina 300 mg/die [47,48].

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Conseguenze simili possono avere i difetti geneticamente codifícati delle funzioni enzimatiche. Per esempio, nell'or-ganismo tioridazina e aloperidolo sono metabolizzati principalmente dall'enzima epatico CYP 2D6, soggetto a poli-morfísmo allelico nella popolazione e parzialmente difettivo nell'8% dei caucasici sani (''metabolizzatori lenti''). In questi soggetti, entrambe le molecole possono andare incontro a un anomalo accumulo plasmatico, specialmente se assunte alle dosi terapeutiche piu elevate, con aumento del rischio di TdP. In effetti, nei soggetti con fenotipo CYP 2D6 ''lento'' l'emi-vita plasmatica terminale di aloperidolo eà signifícativamente pià lunga rispetto ai soggetti con fenotipo ''rapido'' (19,1 ore vs a 12,9 ore) e la clearance corporea à all'incirca la metà (12,8 mL/min/kg vs 27 mL/min/kg). Ciononostante, una dose orale di 10 mg induce un allungamento del QTc sovrap-ponibile nei due fenotipi, confermando il buon indice terapeutico del farmaco [49]. Risultati simili sono stati ottenuti con tioridazina (nessuna differenza nella durata del QTc tra pazienti privi di alleli CYP 2D6 funzionanti e metabolizzatori ''rapidi'', nonostante una signifícativa differenza nei livelli plasmatici del farmaco) [50].

Oltre che dai meccanismi farmacocinetici appena esaminati, la suscettibilità individuale alle aritmie puà dipendere dalla presenza di specifíci fattori predisponenti a livello cardiaco, indipendentemente dal livello di esposizione al farmaco. Per esempio, l'analisi di regressione eseguita sui dati di clinici relativi a 412 pazienti schizofrenici in terapia con neurolettici (e 138 soggetti di controllo) ha evidenziato che l'eta à un fattore di rischio indipendente di allungamento del QTc, insieme alla dose del farmaco assunto e al sesso

femminile [51]. Inoltre, benché, in assoluto, le differenze interquartili nella durata del QTc siano sovrapponibili nei due sessi, la differenza nel tasso di morte cardiovascolare (hazard ratio, HR) tra soggetti collocati nel primo e nel quarto quartile e superiore per le donne (HR 1,7-2,4) rispetto agli uomini (HR 1,3-1,7), suggerendo che, nelle femmine, ogni determinato allungamento del QTc aumenta la mortalitàa cardiovascolare in misura maggiore che nei maschi [52].

Oltre all'età e al sesso, numerosi altri fattori di rischio non farmacocinetici sono stati identifícati (tra cui gli squilibri elettrolitici, le cardiopatie strutturali, i difetti di condu-zione, la bradicardia estrema, i disturbi neurovegetativi [53]), benché i precisi meccanismi. Con cui essi accrescono il potenziale aritmogeno dei farmaci siano stati chiariti solo in alcuni casi (per esempio, i difetti geneticamente deter-minati dei carrier di membrana responsabili delle sindromi da QT lungo congenito).

Una recente revisione di tutti i casi pubblicati di TdP attribuibili a tossicità da neurolettici evidenzia che nella maggioranza dei casi i pazienti avevano uno o pià fattori di predisposizioneall'aritmia. A parte il sesso femminile (71% dei casi), i pià comunemente evidenziati sono: le cardiopatie strutturali (34%), le interazioni con altri farmaci aritmogeni o con inibitori metabolici (31%), l'impiego del neurolettico ad alte dosi (27%), un'anamnesi positiva per sindrome da QT lungo (18,5%), l'ipokaliemia (14%) [54]. In particolare, àstato evidenziato come, al momento dell'accesso in Pronto Soc-corso, circa un terzo dei pazienti con psicosi acute (primarie o tossiche) presentino ipokaliemia (< 3,6mEq/L), occasio-nalmente anche marcata (2,4-2,9 mEq/L nel 2,3%) [55] e come, globalmente, i valori di potassiemia in questi soggetti siano signifícativamente inferiori rispetto ai pazienti psichia-trici ambulatoriali (di circa 0,44 mEq/L) [56].

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Conclusioni

Alla luce di quanto fínora discusso, la sedazione farmacologica dei pazienti aggressivi in Pronto Soccorso andrebbe attuata nel rispetto delle precauzioni riportate qui di seguito.

• Prima di somministrare farmaci tranquillanti va idealmente effettuata una valutazione clinica generale mirata a stabilire le condizioni di salute física del paziente e la possibile causa del disturbo comportamentale (almeno esame obiet-tivo, elettrocardiogramma, dosaggio degli elettroliti, gli-cemia e, ove opportuno, alcolemia e droghe d'abuso).

• Se il paziente rifíuta la valutazione clinica iniziale, va considerato il ricorso a tecniche colloquiali volte a ottenere la collaborazione necessaria.Unisex High Ginnastica Converse All Star In Da Tela Scarpa

• I pazienti violenti che costituiscono (o che potrebbero in breve tempo diventare) una minaccia per l'incolumita' propria, degli astanti, degli operatori sanitari o della struttura vanno contenuti con misure físiche o farmacolo-giche senza ulteriore ritardo, rimandando a una fase successiva la valutazione clinica generale. Questa racco-mandazione si fonda sulla considerazione che il rischio del paziente di sviluppare gravi reazioni avverse al trattamento sia statisticamente pià basso e gestibile (per l'immediata disponibilitaà dei presidi per la rianimazione cardiorespiratoria) rispetto al rischio di patire gravi lesioni físiche cui il paziente stesso e gli astanti sarebbero esposti in assenza di intervento contenitivo.

Tabella 1 Dosaggi standard e possibili interazioni farmacocinetiche dei neurolettici.

Dose standard Enzimi metabolizzanti AUC con inibitori metabolici (%)

Aloperidolo 5-10 mg os/im 3A4, 2D6 Î 20-88

Aripiprazolo 10 mg im 3A4, 2D6 Î 63-110

Olanzapina 10 mg os/im 1A2 (e 2D6) Î 52-108Scarpa High Ginnastica Tela Unisex Star Converse All In Da

Lorazepam 2,5-4 mg os/im Glucuronosiltrasferasi Nessuna variazione

Midazolam 5 mg im 3A4 Î 900

Risperidone 2 mg os 2D6 Î 370

Ziprasidone 10 mg os/im; 20 mg os Aldeide-ossidasi, 3A4 (30%) Î 35-40

AUC = area sotto la curva concentrazione/tempo.

• L'obiettivo ideale della terapia farmacologica e ottenere la collaborazione del paziente limitando al minimo la com-promissione delle sue facolta cognitive (''tranquillizzare senza sedare'').6 Scarpe Karen Millen taglia Scarpe Karen EaXqgw

• La tranquillizzazione farmacologica d'emergenza va attuata con farmaci (e dosi) di efficacia e sicurezza com-provate con evidenza scientifica in questo specifico ambito terapeutico su ampie casistiche di pazienti (tabella 1).

• Aloperidolo e lorazepam per via intramuscolare, da soli o in associazione, sono farmaci di elezione quando scarseggiano le informazioni anamnestiche sul paziente (precedenti cardiovascolari, terapia farmacologica in corso, abuso di sostanze stupefacenti o di alcol), nei soggetti con psicosi tossiche accertate o con comorbilità multiple, o quando non e disponibile un trattamento farmacologico specifico (per esempio nei disturbi della personalita, nel ritardo mentale e nelle encefalopatie organiche).

• Olanzapina e risperidone sono farmaci di prima scelta nei pazienti con psicosi primarie (schizofrenia e mania).

• Se à richiesta una sedazione rapida prima di poter formulare una diagnosi definitiva e vi e qualche incertezza sulle condizioni di salute del paziente, lorazepam e il farmaco di prima scelta rispetto ad aloperidolo.

• Nei pazienti con uno o piu fattori di rischio individuale per lo sviluppo di TdP (tabella 2) trattati con neurolettici va avviato appena possibile un monitoraggio elettrocardiogra-fico (non necessario se si usano solo benzodiazepine).

• Va privilegiata, ove possibile, la somministrazione per via orale rispetto a quella parenterale; in caso di ricorso alla via parenterale, va preferita la via intramuscolare rispetto alla via endovenosa (che produce picchi di concentrazione plasmatica piu elevati).cumino Vans Size Uk ardesia Uomo 6 Hi pelle Trainers Top 12 Grano Mte Sk8 scamosciata PArPTY

• Nei pazienti con disfunzione renale o epatica vanno pre-feriti i farmaci soggetti a minore accumulo plasmatico: aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone (precauzione molto importante nei trattamenti continuativi, ma di scarso rilievo per una singola dose di farmaco).

• Vanno possibilmente preferiti farmaci a basso rischio di interazioni farmacocinetiche con inibitori metabolici (pre-cauzione molto importante nei trattamenti continuativi, ma di scarso rilievo per una singola dose di farmaco) (tabella 1).

• A parita di altri fattori, i farmaci metabolizzati intera-mente (o quasi) da CYP presenti nella popolazione in forma difettiva con alta frequenza (per esempio il CYP 2D6, difettivo nel 7-10% dei caucasici) vanno considerati come seconda scelta (precauzione molto importante nei tratta-menti continuativi, ma di scarso rilievo per una singola dose di farmaco).

• A parità di altri fattori, vanno preferiti i farmaci che allungano il QT in modo non dose-dipendente (per esempio ziprasidone) [47], poiché garantiscono un piu ampio margine di sicurezza in caso di interazioni farmacologiche e di sovradosaggio.

Conflitto di interesse

L'autore dichiara di essere esente da conflitto di interessi. Bibliografía

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Tabella 2 Fattori di rischio individuale per lo sviluppo di TdP.

• Precedente episodio di TdP (da qualunque causa)

• Sindrome del QT lungo nota o QTc > 500 msec (indipendentemente dalla causa)

• Aumento del QTc di oltre il 25% rispetto al basale durante il trattamento

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• Bradicardia (spontanea o farmacoindotta)

• Neuropatia autonomica di varia natura (per esempio, diabetica)*

• Concomitante assunzione di farmaci che allungano il QT (per esempio: antidepressivi triciclici, soprattutto amitriptilina, desipramina, imipramina, doxepina; maprotilina; litio; alcuni chinolonici e macrolidi)

• Concomitante assunzione di potenti inibitori citocromiali

• Abuso di alcol o cocaina (entrambe queste sostanze sono in grado di indurre allungamento del QTc)

• Disionie: ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia (per esempio: per assunzione di diuretici o malnutrizione)

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• Sottostante malattia cardiovascolare nota (scompenso cardiaco di ogni natura; miocardiopatia dilatativa, miocardiopatia ipertrofica)

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